动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)被认为是全球发病率和死亡率的主要原因。根据国家心血管病中心发布的《中国心血管健康与疾病报告2020》，我国心血管病现患人数已高达3.3亿，而冠心病患病人数更是升至1139万，且患病率仍处于持续上升阶段。动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)为炎症微环境下动脉壁的脂肪病变，是冠心病的重要病理生理基础。由富含脂质物质及免疫细胞组成的动脉粥样硬化斑块则为AS的一个主要特征。胆固醇和其它脂质代谢产物在动脉壁的不断蓄积，将导致管腔狭窄、心脏缺血缺氧并诱发急性心血管不良事件的发生。目前的临床指南侧重于一系列AS并发症的治疗，以他汀类药物为代表的降脂治疗现已成为冠心病一级和二级预防中降低心血管风险的最有效手段之一。
然而，SPIRE试验表明，他汀类药物在有效降低血浆胆固醇水平的基础上，主要心血管不良事件仅降低约50%。尽管从降脂治疗角度采用了高强度他汀类药物治疗及其他标准治疗护理措施，仍然面临着不可接受的心血管事件复发负担，难以有效终止AS进展。此外，随病程进展，可有效逆转早期AS斑块的形成的他汀类药物在晚期AS中却存在明显的耐药现象，现有的降脂治疗难以控制晚期AS管腔狭窄发生率。AS的促炎性质在这一背景下为冠心病患者治疗与预后管理提供具有潜在前景的靶标。
炎症应答贯穿于AS发生发展的每个阶段，可有力解释AS部分残余风险。由AS形成早期的脂质条纹到晚期易损斑块，甚至血栓形成、斑块内出血等继发病变，均有炎症细胞及炎性介质的参与。炎症在AS发生发展中的病理进程包括下述几个方面：1、剪切应力破坏致使内皮细胞完整性丧失，触发炎症激活；2、单核细胞等迁移进入AS病灶；3、趋化因子和趋化蛋白参与招募炎症细胞，进一步促进了炎症细胞进入内膜；4、单核细胞分化为组织巨噬细胞，吞噬胆固醇结晶及脂蛋白成分后形成泡沫细胞，后者为早期AS的重要标志；5、泡沫细胞在脂质过载的条件下分泌炎性细胞因子活性氧等介质；6、巨噬细胞死亡后参与成熟斑块的脂质坏死核心的形成；7、巨噬细胞的吞噬效应及分泌效应放大了AS斑块的局部炎症效应；8、随着粥样斑块的增大及纤维帽的变薄、断裂，使得血液成分接触到斑块坏死核心内容物从而触发一系列凝血机制与炎症应答，导致血栓形成。此外，随着脂质负担的加重细胞内胆固醇微结晶逐渐形成并激活炎症小体，后者可将促炎细胞因子白介素1-β(Interleukin, IL1-β)剪切为生物活性形式。IL-1β为炎症主控细胞因子，可放大炎症反应。
大量临床前和生物标志物数据支持IL-1β参与动脉粥样硬化的形成和进展。除降脂治疗外，IL-1β已被纳入冠心病患者临床治疗手段之一，其在早期AS 中的抑制效应及晚期AS中的促进作用致使其临床疗效也有所不同。炎症应答在AS发生发展各阶段的效应不尽相同，因此积极探求并完善炎症干预策略是实现个体化以及精准治疗的重要切入点。
炎症干预策略在AS形成与进展中的有益效应已在临床得到证实。LoDoCo试验纳入532例接受抗凝抗板治疗以及他汀类药物治疗的稳定冠心病患者并随机分配口服抗炎药秋水仙碱而或安慰剂进行随访三年，应用秋水仙碱的患者主要心血管不良事件发生率明显高于对照组（4.5% VS 16%）。这一结果初步揭示秋水仙碱抗炎治疗在标准二级预防治疗基础上，对稳定型冠心病患者心血管事件的预防具有有益效应。这一有潜在前景的临床随机、双盲试验进一步推动了秋水仙碱干预效应的广泛研究。
为进一步明确AS相关炎症假说，纳入7000名炎症持续状态的稳定型冠心病患者的CIRT试验选取极低剂量甲氨蝶呤作为实验组，其在抑制炎症的同时不影响AS进展过程中的其余成分，而研究结果也表明甲氨蝶呤可有效降低心血管死亡率。CIRT试验在佐证AS炎症假说的同时，其广泛的潜在临床影响为第二代靶向抗炎药物的开发开辟了一个新时代。CANTOS实验中通过抑制在冠状动脉疾病患者中靶向特定的炎症因素IL-1β，可减少复合心血管终点的发生。利用完全人源化的单克隆抗体canakinumab选择性靶向抑制IL-1β，以不降低致AS脂蛋白的干预手段更加充分地验证AS相关炎症假说，同时为评估该方法的安全性并为现有残留炎症风险提供潜在新疗法。CANTOS在证实动脉粥样硬化的炎症发病机制方面具有里程碑意义。同时COLCOT试验也证实，具有高炎症状态的冠心病患者应用canakinumab后心血管事件复发率较对照组减低，且不影响血脂水平的降低。AS抗炎治疗相关研究结果在重新激发人们对针对炎症因素的兴趣的同时，也强调了更精 确的疾病过程特征将是至关重要的。在AS管理策略中，多重机制可解释二级预防中的残留风险，其中炎症干预策略在当前降脂治疗时代应获得更多的关注。然而，在初级预防人群、妇女和少数民族中，尚缺乏强有力的证据证明残留炎症风险现象。因此，针对抗炎途径的探索仍需继续深入，其与AS的发生发展及心血管事件复发的相关性及内在机制仍有待探索，以实现更大程度地降低心血管疾病死亡率。在生活方式干预等心血管疾病预防手段的基础上，寻求新的药理学方法有望加强现有AS残余炎症风险的管理。全面了解并具体细化早晚期AS斑块中的不同的炎症调控效应与机制机制有益于进一步完善炎症在不同病理生理状态中的效应通路，并进一步指导临床治疗策略与冠心病疾病管理。同时，炎症应答在AS发生发展中所起的关键作用更有助于为残余炎症风险的评估与防治提供临床治疗方案及病因假说的理论基础。AS中针对炎症管理的检测手段更新、作用机制深化及临床转化应用，可有效利用靶向干预的特定病理过程来识别高风险患者，并为其提供关于临床预后和定向治疗的持续时间的指向性见解。
来源：365医学网
